口服阿扎胞苷维持治疗可显著延长首次缓解的 [复制链接]

急性髓系白血病（AML）是一种常见于老年人的侵袭性疾病。虽然40%-60%的60岁以上AML患者可以通过标准的诱导化疗方案获得完全缓解，但大部分患者（80%-90%）会出现复发。AML患者首次缓解的持续时间与预后密切相关，因此AML患者获得首次缓解后预防早期复发是AML的治疗目标。虽然部分患者可以通过诱导化疗后行造血干细胞移植（HSCT）获得治愈，但大部分老年AML患者不适合接受HSCT。对于不适合接受HSCT的患者，需要采用有效的维持治疗方案，降低患者的复发风险，延长总生存。

口服阿扎胞苷（CC-）是一种去甲基化药物，其药代动力学和药效动力学特征与注射用阿扎胞苷有所不同。早期研究显示，部分对注射用阿扎胞苷耐药的患者可以通过口服阿扎胞苷治疗获得疾病缓解。QUAZARAML-研究是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了口服阿扎胞苷维持治疗年龄≥55岁、不适合HSCT且达到首次缓解的AML患者的疗效和安全性。小编现将该研究主要结果整理如下，供广大读者参考。

研究方法

该研究纳入了23个国家/地区的初诊AML患者，入组患者需满足以下条件：年龄≥55岁、细胞遗传学中高危、不适合HSCT、ECOG评分0-3分、诱导化疗后骨髓功能恢复（中性粒细胞≥0.5×/L，血小板≥20×/L）、随机分组前4个月接受诱导化疗达到完全缓解。患者按1:1比例随机分配接受口服阿扎胞苷mg或安慰剂治疗，每3个治疗周期对患者骨髓和外周血进行检查以评估缓解状态，直至患者出现不可接受的*性或疾病进展。

研究的主要终点为总生存期（OS；定义为自随机分组至任何原因死亡的时间），次要终点包括无复发生存期（RFS）、与健康相关的生活质量和安全性。

研究结果

自年5月至年10月，研究共纳入例患者随机分配接受口服阿扎胞苷（例）或安慰剂（例）治疗。至数据截止（年7月15日），例患者（81%）停用口服阿扎胞苷，例患者（89%）停用安慰剂。口服阿扎胞苷组的中位治疗时间为11.4个月（95%CI：9.8-13.6），安慰剂组为6.1个月（95%CI：5.1-7.4）。口服阿扎胞苷组例患者（60%）和安慰剂组例患者（77%）因AML复发停止治疗。

各组基线特征基本相似，研究纳入人群的中位年龄为68（范围：55-86）岁。所有患者入组前均接受了基于阿糖胞苷或蒽环类药物的诱导治疗，80%的患者（口服阿扎胞苷组例[78%]，安慰剂组例[82%]）入组前接受了至少1个周期的巩固化疗，45%的患者接受了1个周期的巩固化疗，31%的患者接受了2个周期的巩固化疗（图1）。巩固治疗中最常用的药物是阿糖胞苷（例）、伊达比星（95例）、柔红霉素（37例）。未接受巩固化疗的患者中，25%的患者接受了2个周期的诱导化疗。

图1

所有患者从疾病完全缓解至随机分组的中位时间为85天。口服阿扎胞苷组5例患者（2%）和安慰剂组11例患者（5%）随机分组后未获得疾病缓解。

中位随访41.2个月时，口服阿扎胞苷组的中位OS显著长于安慰剂组（24.7个月vs14.8个月；P＜0.；图2A）。口服阿扎胞苷组的1年OS率为72.8%，安慰剂组为55.8%（95%CI：8.4-25.6）。口服阿扎胞苷组的2年OS为50.6%，安慰剂组为37.1%（95%CI：4.5-22.5）。考虑到两组的基线特征，随机分组后口服阿扎胞苷组的2年总生存情况更优。无论患者是否接受过巩固治疗、诱导化疗后是否达到完全缓解、随机分组是否存在可测量的微小残留病，口服阿扎胞苷治疗均能带来生存获益。

与安慰剂组相比，口服阿扎胞苷组的RFS显著延长（P＜0.）。口服阿扎胞苷组的中位RFS为10.2个月，安慰剂组为4.8个月（图2B）。口服阿扎胞苷组的6个月RFS率为67.4%，安慰剂组为45.2%（95%CI：13.2-31.2）。口服阿扎胞苷组的1年RFS率为44.9%，安慰剂组为27.4%（95%CI：8.5-26.4）。

图2

口服阿扎胞苷组的中位治疗时间为12（范围：1-80）个周期，安慰剂组的中位治疗时间为6（范围：1-73）个周期。两组中最常见的不良事件（AE）为胃肠道事件，包括恶心、呕吐和腹泻。胃肠道事件在口服阿扎胞苷组的发生率更高，口服阿扎胞苷引起的恶心和呕吐主要发生在治疗的初始2个周期，后续治疗加入止吐药后较为少见。最常见的血液学AE为中性粒细胞减少症（口服阿扎胞苷组44%，安慰剂组26%）、血小板减少症（口服阿扎胞苷组33%，安慰剂组27%）和贫血（口服阿扎胞苷组20%，安慰剂组18%）。治疗前12个周期中各治疗组血液学AE发生比例保持一致。最常见的严重AE为感染（口服阿扎胞苷组17%，安慰剂组8%）（图3）。

图3

AE导致口服阿扎胞苷组43%的患者和安慰剂组17%的患者中断治疗，导致口服阿扎胞苷组16%的患者和安慰剂组3%的患者减少剂量。阿扎胞苷组中13%的患者和安慰剂组中4%的患者因为AE终止试验方案治疗。两组中各有3例患者（1%）因血液学AE中止试验方案治疗。

口服阿扎胞苷组中9例患者（4%）因AE死亡：2例患者因败血症死亡，2例患者因脑出血死亡，各有1例患者因败血症和多功能衰竭、颅内出血、心源性休克、吸入性肺炎、自杀死亡。安慰剂组中有4例患者（2%）因AE死亡：2例患者因多器官衰竭死亡、1例患者因脑出血死亡、1例患者死于一般健康状况恶化。

研究结论

口服阿扎胞苷维持治疗化疗后缓解的老年AML患者，与安慰剂相比OS和RFS显著更长，其治疗的主要副作用是胃肠道症状和中性粒细胞减少症。

参考资料：A.H.Wei,H.D?hner,C.Pocock,P.Montesinos,etal.OralAzacitidineMaintenanceTherapyforAcuteMyeloidLeukemiainFirstRemission.NEnglJMed;:-37.DOI:10./NEJMoa.

戳”阅读原文“，我们一起进步