抗TNF药物治疗克罗恩病内瘘的疗效和安 [复制链接]

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抗-TNF药物治疗克罗恩病内瘘的疗效和安全性

文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Mar;18(3):-

克罗恩病（CD）是发生在消化道的慢性炎症性疾病，可导致肠壁损伤。

根据经典的蒙特利尔分类，肠腔瘘管属于穿透性疾病表现，被归类为B3型。这也是CD疾病进程中一种主要的严重并发症

之前基于人群的研究表明，30岁CD患者人群穿透性疾病（不包括肛周瘘）的累积风险高达41.7％，表现为贯穿整个肠壁（包括浆膜，肠系膜和/或邻近器官）的深大透壁性溃疡。

CD患者的瘘管表型包括两种类型：内瘘和外瘘。

外瘘主要是肠段和皮肤之间发展出的瘘管，也被称为肠皮瘘。瘘管开口在皮肤会出现自发性的渗液。

由于发病机制和药物治疗策略上的巨大差异，肛周瘘管不被视为蒙特利尔分类B3型。

内瘘包括所有其它种类的腔内瘘，例如不同肠段之间的瘘管，或肠道和其它器官的瘘管。内瘘通常需要外科手术，尤其是因为无法引流容易导致腹部脓肿风险。

抗-TNF药物的出现大大改善了IBD的治疗，尤其是对于肛周瘘管的治疗。

目前评估抗-TNF治疗CD瘘管疗效的研究主要集中在肠皮瘘，特别是肛周瘘管。

很少有研究报道抗-TNF药物治疗内瘘的结局，这可能是由于这类患者肠切除率很高，不引流进行瘘管和脓肿治疗风险较高有关。

之前一项回顾性研究评估了93例接受抗-TNF药物治疗的CD内瘘患者，结果显示5年的累积手术率为47.2％，和瘘管闭合率为27％。

另一项研究评估了33例接受抗-TNF药物治疗的肠-膀胱瘘CD患者，也观察到相似的手术率。

存在的问题：

之前很少有关于抗-TNF药物治疗CD内瘘的疗效和安全性数据。

而且关于抗-TNF药物和这类患者的脓肿风险，仍存在争议。

这项研究有什么新发现：

这是一项回顾性研究，分析了d’EtudeThérapeutiquedes研究小组从年1月1日至年12月31日的收集的IBD患者数据。

筛选出其中例使用抗-TNF药物治疗的CD内瘘患者，中位病程4.9年。主要评估是腹部大手术时间，此外还分析随访期间瘘管闭合和安全性。

使用Kaplan-Meier方法统计分析累积手术率和瘘管闭合率。

分析结果显示，抗-TNF药物治疗中位时间3.5年后，43.6％（68例）接受了一次腹部大手术。

CD内瘘患者抗-TNF药物治疗1年、3年和5年，累积腹部手术率分别是17%、36％和49％。

CD内瘘患者腹部手术的独立风险因素，包括：

影像学资料分析发现，抗-TNF药物治疗1年、3年和5年，瘘管愈合的累积率分别为15.4％，32.3％和43.9％。

安全性方面，开始抗-TNF药物治疗后20.5％（32例）新发腹腔脓肿，有4例死于恶性肿瘤（其中3例肠腺癌）。

另外，一名患者在抗-TNF治疗开始3个月后由于败血性休克死亡。

总之，这项针对大型临床试验数据的回顾性分析发现，抗-TNF药物治疗可延迟或阻止约50%CD内瘘患者的手术。

但观察到抗-TNF治疗可能会增加败血症相关死亡，或胃肠道恶性肿瘤的风险。

启示和影响：

瘘管是CD患者第二常见的手术原因。生物制剂的出现改善了CD的治疗策略，可能使手术风险降低或延迟。

抗-TNF药物治疗CD肛瘘的证据较多。但之前几乎没有证据来评估对CD内瘘中疗效。

由于抗-TNF药物强烈的免疫抑制作用，以及CD内瘘较高的脓肿风险。因此，需要更准确地分析抗-TNF药物对内瘘的作用，尤其是与败血症风险有关的情况。

这项研究发现，即使使用抗-TNF药物，几乎一半的CD内瘘患者仍需要接受腹部大手术，主要是针对持续性瘘管或狭窄。

瘘管与狭窄之间的非常密切，狭窄导致的肠腔压力会进一步促进内瘘的发生。

脓肿复发或狭窄的CD患者需要接受手术治疗，这进一步证明抗-TNF药物无法始终控制狭窄、脓肿并发症和CD的疾病进展。

来自GETAID研究小组的报告称，约40%的CD患者即使接受抗-TNF治疗仍然会出现不受控制的进展。

对于内瘘患者，手术通常是治疗首选，并且很少有患者接受抗-TNF治疗。

大多数治疗CD瘘管的药物研究均针对所有类型的瘘管（肛瘘、内瘘和外瘘）的结局，未进行专门的内瘘患者亚组分析。

之前一项回顾性病例系列报告，4名CD内瘘患者经过3次英夫利西单抗输注后内瘘均未愈合。

这项研究基于大型CD患者队列的数据，清楚地表明即使启动抗-TNF治疗，很高比例的CD内瘘患者仍然需要手术，但也有很多患者内瘘得以愈合。

综上所述，在50%的患者中，使用抗-TNF药物来治疗CD内瘘仍存在争议，未来手术或瘘管愈合的可能性相当。

肠道狭窄，白蛋白浓度低和瘘管的复杂性与抗-TNF药物治疗的结局相关。因此可以根据放射和生物学特征制定CD内瘘患者的个体化的治疗策略。

白蛋白浓度低，伴有狭窄或复杂性瘘管的CD患者应转诊给外科医生。其他情况下可以尝试抗-TNF药物治疗，但同时必须注意副作用的风险。

限制抗-TNF药物治疗CD内瘘的另一个因素是药物不良反应。

生物制剂治疗IBD的副作用很常见。这项研究中严重不良事件的发生率为29.8％，患者死亡率3.7％，4名患者出现了非肠道性败血症。

英夫利西单抗临床试验的数据显示，严重感染的发生率3％-4％。腹部脓肿属于抗-TNF药物特定风险类型。

这项研究中有11例患者在开始抗-TNF治疗后出现脓肿，除1例患者死亡之外，其它患者均接受了手术。

之前抗-TNF药物治疗CD肛周瘘管的回顾性研究报告，抗-TNF药物治疗期间脓肿发生率为16％，脓肿复发率为29％。

此外，还发现CD内瘘患者中恶性肿瘤的发生率很高。

这项研究中抗-TNF治疗开始6个月后报告1例恶性黑色素瘤。尽管潜在的致病关系仍然存在争议，但之前的研究已证实抗-TNF药物可能会增加黑色素瘤的风险。

除此之外，这项研究期间还报告了2例结肠癌和1例小肠腺癌。所有的癌变部位都在最初的瘘管位置。

这些患者接受抗-TNF治疗的持续时间较长，1/3患者同时使用免疫抑制剂治疗。

众所周知，慢性炎症与癌症风险之间存在密切关系。疾病的持续时间是结直肠癌发展和小肠腺癌的最重要风险因素。组织学炎症的严重程度与结直肠瘤形成的风险之间存在显著相关性。

还有1例患者，在诊断出结肠狭窄相关内瘘后10个月，发展为结肠腺癌。

因此，慢性持续性严重肠道炎症活动的CD内瘘的患者，必须权衡药物治疗而不是手术的获益和风险。

总之，这项研究显示抗-TNF药物可以在一定程度避免CD内瘘患者的手术，但必须根据CD穿透性病变的影像学和临床疾病特征进行个案讨论讨论。

对于这类特殊的CD患者类型，应该平衡获益和风险比，需要进行专门的研究。

（本文仅供个人学习）