翻译：方春晓编辑：王剑荣
凝血酶产生标志物
无论病因如何，过量的凝血酶形成是DIC的一个重要组成部分，因此凝血酶生成(TG)的标记物可能是DIC及其严重程度的具体衡量指标。凝血酶形成的最广泛应用的标记物是体内外TG测定、凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物水平和凝血酶原片段1+2(F1+2)。
TG分析已在其他地方详细描述。当血浆激活TF时，它测量随着时间的推移体外凝血酶形成，并允许计算峰值，还有总凝血酶产生，以及初始和峰值凝血酶产生的时间。因此，这种分析可以识别两者兼而有之的减少和过量的TG，表明出低、高凝血能力。研究TG检测和DIC检测之间的关联表明：与无DIC的患者相比，显性DIC患者体内凝血酶生成减少。单个参数对DIC患者和无DIC患者的鉴别能力中等，但与死亡率的相关性较弱。TG分析的局限性都是相对地，缺乏标准化和自动化。
体内TG可以通过测量循环中的F1+2或TAT复合物来定量，后者已被最广泛地研究。有研究发现，DIC患者或后来继发DIC的患者的平均TAT水平要高于没有DIC的患者。两项研究表明，TAT对脓*症患者(已经过APACHE-II评分调整)以及合并DIC病因的患者5天之内进展为DIC具有中等强度的预测能力。这两项研究都表明，同时应用TAT和其他生物标志物均比单独使用TAT(PAI-1和蛋白C)或PAI-1，纤溶酶抗纤溶酶复合物和血栓调节蛋白具有更强的预测能力。脓*症患者进入ICU时较高的TAT水平与患者的死亡率增加有一定的相关性，然而在一项包括DIC混合病因的患者的研究中，却没有发现明确的相关性，因此TAT可能是一种早期凝血功能紊乱的指标，可能有助于补充DIC早期诊断。如果抗凝血酶的血浆水平较低(合成减少或被蛋白酶降解)，则建议对TAT进行谨慎的分析，因为TAT复合物的形成可能会减少，进而不能准确反映凝血酶的形成。
纤溶系统
纤溶系统功能减退可以促进DIC中的微血栓形成，但当前的常规凝血功能检测对受损的纤溶系统不敏感。纤溶系统功能减退的一种潜在生物标志物可能是抗纤维蛋白溶解蛋白PAI-1。在败血症相关DIC中，PAI-1作用的研究最为广泛。多项研究发现，脓*症相关DIC患者的PAI-1血浆水平较高，对区分有无DIC或预测进展为DIC具有中等至良好的能力。与TAT相似，PAI-1和其他凝血标记物的组合使用比单独使用PAI-1的效用更好。此外，最近的一项荟萃分析发现，高水平的PAI-1与严重脓*症的死亡率增加有关性，因此，PAI-1可能对脓*症相关DIC诊断和预后是一个有用生物标志物。但是，PAI-1与TG标记物一样，目前并未在常规实验室中应用，因此自动化和不同实验室间的标准化对于促进这些生物标记物的广泛使用将是必要的。
粘弹性检验
动态粘弹性即时检验[血栓弹力图(TEG)或旋转血栓弹力仪(ROTEM)]提供了另一种潜在的用于DIC的诊断和预后评估的实验室方法。包括凝血时间在内，这些测定法还测量凝血速度，血凝块硬度和裂解指数，因此比APTT和PT提供了更多关于血凝块形成能力的信息。然而，目前尚缺乏有力的证据表明标准粘弹性检验能够检测出DIC之前的早期促凝活性。与此相反，用TEG/ROTEM评估的血栓形成能力下降(凝血时间延长和最大血栓硬度降低)不仅与国际血栓与止血学会(ISTH)DIC评分所定义的显性DIC有一定相关，也与几个脓*症队列的较高死亡率相关，不过有部分学者却没有报道出这种关联，或发现所有患者的TEG/ROTEM参数均在参考范围内，这可能是由于标准检测主要用于检测严重的凝血障碍并指导出血患者的治疗这一事实，这可能是由于标准检验主要用于检测严重的凝血障碍并指导出血患者的治疗。具有较低TF浓度的改良检验方法可能对早期升高的凝血活性更为敏感。
除血凝块形成外，粘弹性检验对纤溶亢进也很敏感，这可能会为DIC出血患者使用抗纤维蛋白溶解剂提供治疗依据。还有人研究了粘弹性检验监测纤溶受损的能力，较高的ROTEM裂解指数(表明纤溶受损)与败血症死亡率相关。但是标准裂解指数的绝对差异是可以忽略不计的，纤溶减退的患者可能仍在参考范围内，因此临床上临界值的应用似乎十分有限。添加了tPA的改良粘弹性检验对纤溶减退和纤溶亢进可能更敏感，但这值得进一步确认。
治疗措施
DIC治疗原则主要是对潜在病因的处理(图2)。例如，感染的治疗原则是紧急而充分的抗生素应用，并根据微生物的培养不断进行调整，另外感染不经需要引流，也需要切除失活组织。DIC的管理还包括改善凝血功能障碍的支持治疗，包括形成微血栓和由于血小板和凝血因子消耗所致的出血。在凝血加速过程中，天然抗凝剂也受到消耗，这就是为什么需要讨论这些蛋白质被取代的原因。支持治疗根据潜在的病因而异。大多数文献研究了脓*症相关DIC的支持治疗。对于与癌症相关DIC，支持治疗取决于DIC是高凝状态，纤溶亢进，还是亚临床状态，而在产科相关DIC中，需要支持治疗的主要并发症可能是产后出血。
微血栓或显性血栓栓塞的抗凝治疗
抗凝治疗的目的是恢复器官灌注，从而防止随后因微血栓引起的器官功能障碍。下面总结了使用不同抗凝剂治疗的最新证据。
普通肝素和低分子量肝素重症患者的静脉血栓栓塞风险大大增加，这一观点得到了支持，尽管重症监护患者使用普通肝素(UFH)能预防血栓，但近10%的重症监护患者在住院期间仍发生了静脉血栓栓塞。因此，对于重症患者，无论是否存在DIC，均建议使用UFH或低分子量肝素(LMWH)预防血栓形成。有几项研究调查了肝素，特别是UFH，在脓*症患者中的作用，其结果在荟萃分析中进行了总结，发现能降低28天的死亡率，但也有出血风险增加的迹象。
对于DIC患者，对于出血或高危出血患者，或血小板计数降至20x/L以下，则应暂停药物血栓预防。在DIC-急性早幼粒细胞白血病患者中，建议预防血栓形成，同时也建议进行预防性血小板输注以使血小板计数保持在20x/L以上。由于产科相关DIC主要表现为出血，因此UFH或LMWH的作用尚不清楚，应主要用于以血栓形成为主的患者。
治疗剂量的肝素应留给静脉血栓栓塞患者使用，或应用于暴发性紫癜或肢端缺血的严重血栓形成患者。从理论上讲，这可能意味着UFH和LMWH的功效和安全性存在差异。然而，出于治疗目的，使用LMWH优于UFH。在伴有出血的患者中，应考虑在使用腔静脉滤器的同时考虑补充输入以减轻凝血功能障碍，从而使LMWH的应用成为可能。任何形式的肝素联合使用均可改善DIC患者的生存率。
其他抗凝剂有一些研究证据表明，直接凝血酶抑制剂可能会下调DIC患者的高凝状态，但尚未在临床进行测试。抗Xa药物磺达肝癸钠未在DIC患者中评估，同样是抗Xa药物的达那肝素钠(日本已经可购买)以及合成蛋白酶抑制剂已经被日本血栓和止血协会建议用于DIC期间的抗凝治疗。日本最近的一项回顾性研究比较了达那肝素钠和合成蛋白酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤并发DIC患者中的作用，但在多变量分析中两种药物的DIC治疗效果没有差异。由于尚无随机对照试验(RCT)评估对DIC患者死亡率或治疗效果的影响，因此这些抗凝剂需要进一步研究。此外，目前尚不清楚直接口服抗凝剂在DIC治疗中的疗效和安全性。
抗凝血酶在DIC过程中，由于凝血酶的消耗导致抗凝血酶水平下降，而在脓*症相关DIC中，抗凝血酶被中性粒细胞弹性蛋白酶和细菌溶酶的分解而使失活。一些研究报告说，抗凝血酶水平降低和不良预后之间存在关联，因此抗凝血酶替代治疗可能对DIC患者有益。
具有里程碑意义的KyberSept研究是一项大规模的多中心RCT研究，测试了大剂量抗凝血酶替代治疗对例严重脓*症患者的死亡率影响。该研究未显示出干预组的生存率有所提高，但发现在接受抗凝血酶浓缩剂和联合应用肝素治疗的患者中出血发生率显着增加。事后分析显示与安慰剂相比，在抗凝血酶浓缩剂研究治疗期间未接受联合肝素治疗的脓*症和DIC患者，其生存获益最大，其28天绝对死亡率降低了14.6%。
年发表的一项荟萃分析对重症患者抗凝血酶的使用提出了挑战，因为未发现抗凝血酶对生存的影响，但出血风险增加，因此紧随的一项指南反对在危重患者(包括DIC患者)进行抗凝血酶替代治疗。但是，随后的一项荟萃分析仅纳入脓*症和DIC的研究，而除外混合危重症的研究，表明脓*症和DIC患者使用抗凝血酶浓缩剂可降低死亡率。最近，来自日本的一项多中心观察性研究表明，经抗凝血酶浓缩剂治疗的脓*症和DIC患者能有临床获益。
主要基于上述结果，最新的《日本脓*症和脓*性休克临床治疗实践指南》仅勉强推荐DIC患者使用抗凝血酶替代药物并降低抗凝血酶水平。根据其他协会的指南，例如英国血液学标准委员会和ISTH，不建议使用抗凝血酶。尽管如此，仍需要更多研究证据。
血栓调节蛋白血栓调节蛋白与凝血酶形成复合物并抑制其活性，同时促进活化蛋白C的形成。日本的多项研究表明，重组人可溶性血栓调节蛋白(rTM，ART-)在血液系统恶性肿瘤或感染相关DIC患者中具有临床益处。最近，Vincent等人发表了一项RCT研究(脓*症性凝血障碍Asahi重组LE血栓调节蛋白[SCARLET]研究)，研究rTM对脓*症性凝血障碍患者28天死亡率的影响，但与安慰剂组相比，干预组仅显示了绝对风险的轻微降低(26.8%比29.4%)。值得注意的是，没有发现大出血的风险增加。最近，对SCARLET研究的事后分析表明，绝对死亡风险的降低在TG标志物(TAT和蛋白原片段F1+F2)水平升高亚组中最为显着。一项荟萃分析纳入了5个RCT研究，包括SCARLET研究在内，评估了rTM在脓*症性凝血障碍患者中的作用，并显示了与对照组相比，干预组的死亡率并没有显著降低，仅降低了13%。
总之，有一些研究表明使用rTM进行抗凝治疗具有潜在的有益作用，但仍需要进一步的研究。
蛋白C一项大规模RCT研究，严重脓*症中重组人活化蛋白C(rAPC)的全球评价试验(PROWESS)，其纳入了患有严重脓*症的人群，证明了rAPC的治疗益处，因此作为第一种天然抗凝剂，rAPC已经被批准用于脓*症的治疗。此外，随后的亚组分析显示了对显性DIC患者的生存率甚至有更大的益处。然而，rAPC后来被撤出市场，临床上不在用于DIC的治疗，这一决定是在多个RCT未能证实rAPC的治疗效益，同时又显示出临床上明显增加出血风险后作出的。
组织因子途径抑制物组织因子途径抑制剂(TFPI)可以直接抑制FXa，并且是TF/FVII复合物的主要抑制剂，因此，理论上，应用TFPI将是DIC中抑制凝血系统不可控活化的最好方法。在动物和健康人体测试不同剂量的重组TFPI的研究成功之后，一项II期试验研究了名严重脓*症患者应用重组TFPI(替法可近)，并报告其28天死亡率没有显着降低。然而与安慰剂相比，接下来的多中心国际脓*症替法可近试验3期优化试验未能显示出接受重组TFPI治疗的严重脓*症患者存在生存获益。
出血并发症的支持性治疗
患者需要侵入性手术和/或出血并发症的风险特别高的情况下，建议行血小板和/或凝血因子替代治疗，因此不应仅根据实验室异常结果就开始替代治疗
在专门研究DIC患者的RCT研究中，尚未发现血小板浓缩液或凝血因子替代的功效。如下和图2中所提供的建议是对专家意见和国际准则的总结。
血小板浓缩液根据专家的共识，对于有大出血或高出血风险的DIC患者，建议给予浓缩血小板的阈值为50x/L。对于产科相关DIC并发产后出血中，将血小板浓度保持在50x/L以上尤为重要。对于DIC轻微出血或无出血的患者以及癌症患者中，浓缩血小板的阈值为20x/L。
凝血因子根据专家共识，在严重出血和APTT和/或PT超过正常值1.5倍的患者中，建议用凝血因子替代治疗。凝血因子替代治疗的首选是新鲜冷冻血浆，初始剂量为15–30ml/kg。显然，可能需要大量新鲜的冷冻血浆来恢复正常凝血因子水平，就意味着存在容量超负荷的风险。如果认为容量超负荷构成临床问题，则可能建议使用凝血酶原复合物浓缩物。大多数凝血酶原复合物浓缩物均包含依赖维生素K的FII，FVII，FIX和FX，还可能包含天然抗凝因子，蛋白S，蛋白C和抗凝血酶。但是，凝血酶原复合物浓缩物仍缺乏重要的凝血因子，例如FV，并且没有明确的剂量推荐。维生素K是纠正维生素K依赖性凝血因子缺乏的有效替代方法，但其实质性作用的起效需要等待超过6小时。如果明确地缺乏纤维蛋白原，则可应用纤维蛋白原浓缩物和冷沉淀作为纤维蛋白原的替代治疗。在出血患者中，目标是使纤维蛋白原的水平保持在1.5g/L(≈4.4lmol/l)以上，而伴有产后出血的妇女则建议更高的水平(2.0g/L以上)。每公斤体重服用30mg纤维蛋白原浓缩物后，每公斤体重增加1g/L(≈2.9lmol/l)。对于冷沉淀，建议使用两袋以增加纤维蛋白原水平。
抗纤维蛋白溶解剂由于抑制内源性纤溶在脓*症相关DIC中是最常见的纤溶改变，因此通常不建议在这些患者中使用抗纤维蛋白溶解剂。在癌症患者中，已报道了继发于DIC的纤溶亢进，尤其是在急性前粒细胞白血病和腺癌引起的DIC患者中。在这些情况下，用抗纤维蛋白溶解剂(如氨甲环酸)治疗可能是合适的，但是还是应将其保留给具有明确纤溶亢进、可耐受治疗的出血患者。
氨甲环酸在产后出血中的使用是明确的，但在产科相关DIC中，纤溶受抑制可能占主导，建议谨慎行事。、
总结
尽管最近对DIC发病机理的理解有所进展，进而促进了几种潜在治疗药物的应用，但DIC患者的预后仍然令人沮丧。诊断评分系统可以支持诊断;然而，在器官衰竭，微血栓普遍形成和出血之前，DIC仍难以在其病程的早期进行诊断。DIC的治疗应根据DIC的潜在原因，临床症状和生化异常进行个性化处理。由于大多数临床治疗研究都是在脓*症患者中进行的，其中还包括无DIC的患者，因此，提示微血栓形成和纤溶亢进的新兴生物标志物的应用将优化前瞻性RCT研究，并提高DIC的个性化管理水平。
浙大杭州市一重症
