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近日英国出现一种罕见的儿童肝炎病例。据英国卫生安全局调查显示，一种常见的名为F41的腺病*与近期一些幼儿中发生的罕见肝炎病例有关，并且是最可能的致病原因。目前，全球已出现至少例儿童突发性肝炎病例，其中1例死亡。仅在英国，就有名儿童患病，其中10名需要进行肝移植。
对于儿童突发性肝炎导致的肝脏衰竭等终末期肝病，肝移植通常是其治疗的唯一选择。其中肝母细胞瘤和肝细胞癌是小儿肝移植较为常见的原因。近几十年来，随着化疗和手术治疗的进步，原发性肝肿瘤的小儿肝移植(LT)结果有所改善。年，器官共享联合网络(UNOS)的数据显示，接受原发性肝脏恶性肿瘤移植的儿童5年患者存活率为74%。器官移植受者科学登记系统(SRTR)分析报告称，肝母细胞瘤(HB)和肝细胞癌(HCC)移植后5年移植物存活率为72%，而胆道闭锁患者为80%。UNOS/SRTR的生存数据在关于肝肿瘤LT后不良结果的特定并发症和风险因素方面的知识存在空白。
同时，儿童肝肿瘤国际合作组织(CHIC)确定了HB患者无事件生存期(EFS)的负预测因子，包括晚期治疗前疾病程度(PRETEXT)、年龄较大(≥8岁)、低甲胎蛋白(AFPng/ml)、大血管静脉/门静脉受累、连续肝外疾病、肿瘤多灶性或破裂和转移性疾病，但移植不包括在本研究中。因此，对于因HB接受LT的患者特有的预测风险因素仍然知之甚少，儿童HCC的预测风险因素也是如此。
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于是，年1月在移植领域国际著名期刊《AmJTransplant》上发表的一篇文章就针对这一空白和不足进行了研究。他们利用小儿肝移植协会(SPLIT)的多中心数据库报告诊断为HB或HCC的小儿患者接受LT的结果，确定移植物和患者存活率的预测因子，同时评估术后并发症。
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数据来源
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SPLIT从美国和加拿大的40多个儿科中心收集了有关接受LT的儿童的临床数据，该团队利用这些数据研究了年1月至年9月因原发性肝脏恶性肿瘤（HB或HCC）接受LT的儿童。结果包括(1)EFS（即没有肿瘤复发或移植物丢失的存活率）；(2)短期结果：移植后插管时间和住院时间、前30天再次手术、前30天再入院、前90天严重感染发作；(3)长期结局：移植后第一年的血管和胆道并发症、排斥反应和肾损伤的发生（表1）。
患者入选和排除：
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在登记的SPLIT患者中，名HB患者接受了LT，27名HCC患者接受了LT，名非肿瘤适应症（最常见的是胆道闭锁）接受了LT。其中例（77%）的HB移植和18例（67%）的HCC移植被包括在本分析（图1）。在HB移植中，57.1%在大型中心进行，29.3%在中型中心进行，13.6%在中小型中心进行，而50.0%的HCC移植在大型中心进行，50.0%在中型中心进行。HB患者在移植时比HCC和非肿瘤移植受者年轻（表2）。HB和HCC患者的移植等待时间（分别为1.2±1.0个月和1.1±1.1个月）比非肿瘤移植等待时间（6.3±11.3个月）更短。HB患者接受活体供肝移植的可能性（3.8%）明显低于HCC（16.7%）或非肿瘤患者（19.6%）。
HB的PRETEXT和POST-TEXT分期分布：
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在因HB接受LT的患者中，PRETEXT分期为：II—10名患者（6.9%）；III—50名患者（34.7%）；和IV—81名患者(56.3%)，其中3名缺少此数据（图2）。诊断时，26例（18.1%）存在肿瘤转移（M+），79例（54.9%）存在血管侵犯（V+/P+）。化疗后，POST-TEXT阶段为：I-2名患者(1.4%)；II—20名患者（13.9%）；III—62名患者（43.1%）；IV—53名患者(36.8%)，有6个缺失数据。6名患者（4.2%）在化疗后发生转移（M+），63名（43.8%）有血管侵犯（V+/P+）。在POST-TEXT成像显示M+的6名患者中，5名在移植前平均39.4天切除了肺转移灶，1名在移植时切除了网膜转移灶。
在HCC移植中，66.7%的外植体病理学超出米兰标准。只有44.4%的HCC患者有潜在的肝硬化。HCC患者在移植时的年龄（平均9.5±5.5岁）比HB患者（3.2±3.0岁）大。
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移植患者的EFS以及患者、移植物的存活率：
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HB移植患者的3年EFS为81%，5年EFS为77%，HCC移植患者的EFS为62%（3年和5年）（图3）。由于肿瘤患者的EFS包括肿瘤复发，他们分别研究了患者和移植物的存活率，以便直接比较HB、HCC和非肿瘤患者（图4）。HB和HCC曲线的患者和移植物存活率的Kaplan-Meier图几乎相同，表明大多数“移植物丢失”是由于肿瘤患者的“患者丢失”（即死亡）。复发性恶性肿瘤占肿瘤患者死亡的72.7%。其他主要死亡原因包括慢性排斥反应（n=1）、原发性呼吸衰竭（n=2）、多器官衰竭（n=1）、肾衰竭（n=1）和败血症（n=1）。非肿瘤移植患者的5年生存率为96%，HB为86%，HCC为75%（图4A）。非肿瘤移植的5年移植物存活率为92%，HB为82%，HCC为71%（图4B）。
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肿瘤与非肿瘤患者的肾损伤：
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与非肿瘤适应症相比，肿瘤移植在移植后第一年发生肾损伤的可能性是非肿瘤适应症的2.4倍（图5）。肾损伤与新辅助化疗或辅助化疗周期之间的持续时间无关。
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肝移植治疗HB和HCC后生存的预测因素
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根据HB移植的年龄，存活率没有统计学上的显着差异，≥8岁的3年和5年EFS为67%，53%；而8岁的3年和5年的EFS为82%，79%。（表3）。中心大小和移植物/供体类型也均不影响HB移植的EFS。此外，无论是肿瘤范围（PRETEXT/POST-TEXT阶段）还是转移和血管受累的存在都不会影响EFS。化疗后无转移儿童(POST-TEXTM-)的5年EFS为78%，化疗后残留转移的儿童为75%(POST-TEXTM+,p=0.94)（表3）。移植后第一年使用西罗莫司进行免疫抑制也不影响EFS（表4）。
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HB患者接受了4.8±1.6周期的新辅助化疗和2.1±2.4周期的辅助化疗。新辅助周期数不影响EFS（p=0.36）（表4）。但更多的辅助化疗周期预测更差的EFS（p=0.）。
≥8岁患有HCC的儿童1年和3年EFS为57%和38%，而8岁儿童的1年和3年EFS为86%。移植物/供体类型不影响HCC患者的存活率(p=0.07)。符合米兰标准的肿瘤3年EFS为83%，而超出米兰标准的肿瘤为48%（p=0.28）。在非肝硬化肝脏中新发HCC的患者的3年EFS为48%，而肝硬化患者为75%。与没有肝硬化的患者相比，有潜在肝硬化的患者更有可能患上米兰标准内的肿瘤（即较小的肿瘤负荷）。
限制
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本研究中缺乏集中的病理学审查，限制了HB组织学亚型对LT后结果的影响。如以前的研究结果所述，具有低有丝分裂的纯胎儿组织学结果与良好的存活率相关。与混合上皮/间充质肿瘤相比，上皮肿瘤的EFS较差。
总结
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该研究团队使用SPLIT多中心数据库来分析小儿LT治疗肝脏恶性肿瘤的结果，确定HB和HCC的3年EFS分别为81%和62%。尽管这些结果低于在非肿瘤患者中取得的结果，但生存概率必须在未进行移植的真正不可切除的肝肿瘤患者中可能发生的%死亡率的背景下进行解释。无法接受传统手术切除的肿瘤负荷患者会死于恶性肿瘤，这使得LT成为唯一可行的生存选择。准确识别可能切除的肿瘤很重要，这不仅可以避免在可以进行切除的患者中因移植而导致的发病率，同时也可以为最需要的人保留器官，包括患有真正不可切除的恶性肿瘤的儿童。
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文献来源：BosterJM,SuperinaR,MazariegosGV,TiaoGM,RoachJP,LovellMA,GreffeBS,YanniG,LeungDH,ElisofonSA,McDiarmidSV,GuptaNA,LobrittoSJ,LemoineC,StollJM,VitolaBE,DanielJF,SayedBA,DesaiDM,MartinAE,AminA,AnandR,AndersonSG,SundaramSS.Predictorsofsurvivalfollowinglivertransplantationforpediatrichepatoblastomaandhepatocellularcarcinoma:ExperiencefromtheSocietyofPediatricLiverTransplantation(SPLIT).AmJTransplant.Jan6.doi:10./ajt.45.Epubaheadofprint.PMID:.
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撰稿：吴昊
排版：姜国玉
审核：姜国玉
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