湖南白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_4358927.html国家自然科学基金
安徽省年公益性技术应用研究联动计划项目
作者：郑昌成，朱小玉，汤宝林张磊，皖湘，张旭晗，耿良权，刘会兰，孙自敏，
重症感染是血液病患者最常见的并发症。严重粒细胞缺乏，糖皮质激素大量、长期使用，免疫功能缺陷均是感染发生的重要原因。由于超广谱抗生素特别是碳青霉烯类抗生素的广泛使用，多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）尤其是泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）感染明显增加，临床治疗困难且病死率高。多项共识已经把替加环素作为XDR-GNB的主要抗感染药物之一[1,2,3]。但是以替加环素为基础的联合方案治疗血液病患者XDR-GNB感染国内尚未见报道。本研究中，我们回顾性分析年1月至年12月临床诊断XDR-GNB感染的血液病患者的临床特征及以替加环素为基础的联合治疗方案的疗效，旨在进一步提高对血液病患者XDR-GNB感染的认识。
病例和方法
1．病例：
年1月至年12月临床诊断为XDR-GNB感染的33例血液病患者纳入研究。病例筛选标准：①年龄≥18岁；②双份血液、感染病灶或多次痰液等培养出耐碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南或美罗培南）的革兰阴性杆菌，包括耐碳青霉烯类肠杆菌属（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌）及非发酵菌属（如鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌）；③亚胺培南或美罗培南联合糖肽类抗生素（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗3~5d无效，但是换用以替加环素为基础的抗感染方案治疗有效；④肺部高分辨CT无侵袭性真菌病的典型表现，1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）和半乳甘露聚糖检测（GM试验）均为阴性或经验性抗真菌治疗无效。
2．治疗方案：
所有诊断为XDR-GNB感染的患者均采用以替加环素为基础的三联抗感染治疗：①替加环素首剂mg，之后每12h50mg维持治疗。自年7月至12月，对于血培养明确诊断为耐碳青霉烯类抗生素的XDR-GNB血流感染，采用加量替加环素治疗（首剂mg，之后每12hmg维持治疗）。②对于肠杆菌属（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌），根据最小抑菌浓度（MIC）值来决定是否应用碳青霉烯类药物：如果亚胺培南的MIC值≤4mg/L，则联合亚胺培南治疗（至少3g/d）；如果亚胺培南的MIC值4mg/L或者为耐碳青霉烯类的非发酵菌感染，则联合舒巴坦治疗（至少3g/d）。③根据药敏试验联合应用氨基糖甙类抗生素或磷霉素。所有患者三联抗感染治疗直至临床感染控制后3~5d，之后继续予头孢哌酮／舒巴坦联合阿米卡星或磷霉素降阶梯治疗；如果治疗5d无效，则退出该方案。
3．疗效评价：
在治疗过程中，每天记录患者的临床症状、体征以及药物相关的不良事件并进行血常规检查，每周至少检查2次肝肾功能、电解质及空腹血糖。每周至少进行1次血培养或分泌物培养以观察细菌清除情况。疗效评定参照文献[4]标准，分为治愈、有效、无效。
总有效率（%）=（治愈例数＋有效例数）/总例数×%
结果
1．临床特征：
33例XDR-GNB感染患者中，男20例，女13例，中位年龄28(18~81）岁。其中，急性髓系白血病16例，急性淋巴细胞白血病11例，骨髓增生异常综合征2例，极重型再生障碍性贫血3例，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症1例。感染部位：血流感染15例，肺感染13例，肛周感染5例。所有患者均在初次发热或更改抗感染药物时进行双份血培养检查，15例血培养阳性（大肠埃希菌8例、肺炎克雷伯杆菌5例、鲍曼不动杆菌1例、嗜麦芽窄食假单胞菌1例），所有细菌药敏试验显示均对亚胺培南耐药。
2．疗效：
全部33例患者中，治愈11例（33.3%），有效8例（24.3%）（经过降阶梯治疗均达到治愈标准），无效14例（42.4%），总有效率为57.6%。有效及治愈患者替加环素中位治疗7.5(3~15)d。8例（24.2%）患者死亡，替加环素中位治疗4.2(3~13)d。自年7月至12月，7例患者诊断为耐碳青霉烯类抗生素的XDR-GNB血流感染，采用以加量替加环素为基础的三联抗感染治疗（表1），其中治愈5例，无效1例，死亡1例。
表17例以加量替加环素为基础方案治疗泛耐药革兰阴性杆菌患者的临床特征及转归
3．不良反应：
5例患者在治疗过程中出现恶心，减慢给药速度后症状消失；2例肠道急性移植物抗宿主病（Ⅲ~Ⅳ级）患者替加环素治疗期间丙氨酸转氨酶及直接胆红素升高（最高分别至U/L及42.6μmol/L），对症治疗后好转。
讨论
根据中国细菌耐药监测网（CHINET）动态监测，XDR-GNB的发生率有逐年上升趋势，且病死率很高。XDR-GNB指革兰氏阴性杆菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏感。年我国CHINET对株耐碳青霉烯肠杆菌科（CRE）进行了耐药率分析[5]，数据显示CRE菌株对β耐酰胺酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、头孢菌素类等多类抗生素严重耐药，对碳青霉烯类％耐药，即CRE菌株在临床上基本等同于XDR菌株。这是本研究中我们把对碳青霉烯耐药或治疗无效的革兰氏阴性杆菌即定义为XDR-GNB的主要原因。由于血培养的阳性率较低，在临床上经常会遇到对碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）联合糖肽类抗生素（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗无效且无真菌感染证据但换用替加环素为基础的抗感染治疗有效的病例，即使未培养出病原菌亦应该回顾性诊断为XDR-GNB感染。
本研究中我们将XDR-GNB分为两大类，即CRE和耐碳青霉烯非发酵菌。年我国CHINET数据[6]显示肠杆菌科占分离菌属的44.8%，非发酵菌占26.7%。其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌对亚胺培南的耐药率分别为1％和10%，但是非发酵菌对亚胺培南的耐药率明显高于CRE，除嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯抗生素天然耐药外，鲍曼不动杆菌为62.8%，铜绿假单胞菌为27.1%。提示XDR-GNB在革兰阴性杆菌感染中占有重要的比例，在重度粒细胞缺乏伴发热患者如果碳青霉烯类抗生素治疗无效，除了要考虑革兰阳性球菌感染和真菌感染以外，更应该考虑XDR-GNB感染特别是耐碳青霉烯非发酵菌存在的可能。
XDR-GNB感染目前主要采用以替加环素或以多黏菌素为基础的联合抗感染治疗。考虑到多黏菌素在我国尚未上市，加之不良反应较大，故国内对XDR-GNB感染主要采用以替加环素为基础的联合治疗方案。尽管替加环素作为复杂皮肤软组织感染和复杂腹腔感染的治疗药物，取得了一定的疗效，但是对血液病患者合并XDR-GNB感染的治疗经验有限。在本项研究中，我们强调替加环素用于XDR-GNB感染必须联合用药：①替加环素本身属于抑菌剂，联合用药可以多途径杀灭细菌，减少替加环素产生耐药的可能；②替加环素联合其他抗生素能够有效降低对XDR-GNB的MIC值[7]，从而起到协同治疗的作用（而非抗菌作用的简单叠加）；③联合何种药物：有学者对50例碳青霉烯类单药治疗的CRE感染结果进行分析，发现碳青霉烯类药物对于MIC值≤4mg/L的患者敏感性不低于70%，而对于MIC值8mg/L者敏感性下降至25％以下，建议对于CRE，当碳青霉烯MIC值4mg/L且≥1mg/L时可采用联合碳青霉烯类方案进行治疗[8]。对于非发酵菌如耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），当其MIC值≥32mg/L时亚胺培南无任何协同作用，而在我国大部分CRAB亚胺培南MIC均≥32mg/L[9]，故对于MIC8mg/L的CRE和耐碳青霉烯类的非发酵菌感染，此时应该应用舒巴坦治疗。此外，氨基糖甙类抗生素或磷霉素对XDR-GNB仍然保持着较低的耐药率，在多项研究及指南中均强调其联合应用的重要性。
考虑到替加环素在血液中的浓度较低，甚至其峰浓度（0.87mg/L）亦低于肠杆菌、不动杆菌或厌氧菌MIC值（2~4mg/L），并且有临床研究通过荟萃分析表明，与对照组相比，替加环素组出现败血症休克的比例明显增加（相对危险度7.01）[10]。但是血流感染是血液病患者最常见的感染类型，如何才能进一步提高XDR-GNB血流感染的疗效？通过对替加环素的药物代谢/效应动力学研究发现，其药物峰浓度和24h曲线下面积（AUC）与给药剂量均呈线性正相关，并且随着替加环素剂量的提高，PTA值明显升高[12]。近期一项多中心、随机双盲的全球Ⅱ期临床试验结果显示，加量替加环素组临床治愈率高于亚胺培南／西司他丁组（85％对75%），且mg维持组（首剂mg）优于75mg维持组（首剂mg）（85%对69.6%）；替加环素mg维持组与75mg维持组相比，血药浓度明显升高（1μg/L对μg/L），不良事件比较差异无统计学意义[12]。在本组研究中有7例耐碳青霉烯类XDR-GNB血流感染患者接受了以加量替加环素为基础的三联抗感染治疗，其中5例患者治愈（71.4%），效果明显，值得进一步尝试。
参考文献
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