大家好，这是我解读的第3篇文献，本期介绍的文献于年1月11日发表于Gut(IF=19.)，题目为“25yearsofanti-TNFtreatmentforinflammatoryboweldisease:lessonsfromthepastandalooktothefuture”，作者是最早在克罗恩病中使用英夫利西单抗的医生之一，让我们共同回顾并对未来使用TNF药物治疗IBD进行更好的展望。
1历史性的重要突破
年，首例患有严重克罗恩病（CD）的患者在阿姆斯特丹的医学中心（AMC）接受了抗肿瘤坏死因子（TNF）抗体治疗，临床反应迅速且非常显著。最后10例难治性的CD患者接受了cA2的治疗，后被命名为“IFX”,英夫利西单抗。其中8名患者的溃疡全部愈合，胃肠病学杂志的封面称，IBD的新纪元由此开启。
随后，阿达木单抗（ADL），赛妥珠单抗（CZP）和戈利木单抗（GOLI）也相继出现，奠定了生物制剂在IBD领域的使用基础。
尽管抗TNF抗体在临床上使用了二十多年，但仍未解决许多相关问题：
（1）如何进一步优化和个性化诱导和维持时间表？
（2）治疗药物监测（TDM）有什么好处？
（3）可以（应该吗？）进行终身治疗，并且可以安全地进行吗？
2英夫利西单抗的IBD之路
TNF最初被发现是因为可以引起小鼠肿瘤坏死，随后发现可以被内*素诱导的蛋白脂蛋白抑制脂蛋白脂肪酶。TNF中和抗体治疗灵长类动物可降低革兰氏阴性菌血症相关的死亡率。因此多家公司开始在败血症中使用抗TNF抗体进行研究。随后通过基因工程改造，人鼠嵌合的英夫利西单抗就此诞生。
随后，在败血症的研究中没有发现其临床价值后，在IBD小鼠模型中发现肠道黏膜TNF的大量表达，从而被证明是CD的重要靶标。
在对10名难治性的CD患者进行治疗时，患者接受单次输注10或20mg/kgcA2，除1例外，其余全部在2至4周内达到临床缓解，并且在第4周内镜检查时溃疡消失。
随后针对腔内和瘘管CD的ACCENTI和ACCENTII相继开展：
ACCENT1目的
（1）3次诱导输液（0-2-6周）是否优于单次输注？
（2）“定期”治疗是否优于“间歇性”（即“根据需要”）再治疗？
（3）10mg/kg的再处理是否优于5mg/kg？
结论
（1）三次诱导治疗后，按计划每周进行八周的维持输注优于单次输注，然后按“需要”输注；
（2）10mg/kg并不明显优于5mg/kg剂量。一部分患者在第0、10和54周接受了内镜检查。在第54周时，接受维持治疗的患者中约有50％在内镜下缓解。
ACCENTII目的
（1）评估IFX治疗瘘管CD.1的有效性和安全性。
结论
（1）接受IFX维持的患者的失应答时间明显长于接受PLC的患者（40周vs14周，p0.）。
（2）在第54周，IFX上有36％的患者没有引流性瘘管。
同样，在UC方面，英夫利西单抗的著名研究ACT1和ACT2也分别表明：
和安慰剂相比，英夫利西显著提高UC患者临床有效率，缓解率和黏膜愈合率。
3阿达木的皮下IBD之路
与IFX不同，阿达木单抗（ADL）首先经过试验并批准用于治疗甲氨蝶呤（MTX）-难治性类风湿关节炎（RA）。
当然，阿达木的CD重要研究CLASSICI和CLASSICII以及UC方面的ULTRA研究不作赘述。
其实，针对Box2中的第三点，AGA指南中表明，ADA也需要联合糖皮质激素进行使用，在第四点，我个人是存在异议的，其实TNF的相互转化是需要有临床依据的，任何一种药物其实是一种药物组合，这种组合可能存在1+12的功效。
4TNF抑制剂的广阔天地
并非所有测试的TNF抑制剂在CD和UC中都显示出相似的疗效，并且某些在RA中显示功效的TNF结合分子对IBD的作用相对较小。
Etanercept是RA中批准的一种TNF-受体IgG融合蛋白，未能在CD中显示活性。
赛妥珠单抗（CZP）仅在两项3期临床试验中用于CD。CZP在美国被批准用于CD的治疗，但在欧洲（瑞士除外）未获批准，因为维持研究的时间限制为6个月，而欧洲医学机构的指南则要求12个月的治疗。
Golimumab（GOLI）是抗TNF的完全人类SQIgG1，仅获批用于UC。
5安全性
在安全性方面，每种药物基本都会存在部分安全性问题，但多数情况下机率较小。
在免疫原性方面，作者提到了重要的几点：
（1）免疫原性是普遍存在的，取决于试验的敏感度；
（2）给药间隔的延迟或随意停药可能增加抗抗体的形成以及失应答的风险；
（3）通过联用免疫抑制剂可以降低免疫原性；
（4）免疫抑制剂可以逆转免疫原性；
6TDM方面
总结
在过去的十年中，vedolizumab和ustekinumab已被批准用于CD和UC，新型药物的主要优点是其出色的安全性和低免疫原性。
但由于目前成本低廉，许多患者仍首先接受TNFi。TNFi仍然是瘘管性CD患者首选治疗方案。在急性重症UC中，鉴于IFX的快速作用和剂量递增的可能性，它仍然是首选药物。
胃肠病学家和胃肠道儿科医生在使用免疫调节剂联合治疗优化治疗，和使用TDM进行剂量优化方面已经积累了丰富的经验。即时检验的出现可能会进一步改善结果。在可预见的将来，我们希望预测性生物标志物能够在临床上得到验证。
因此，作者仍然相信，至少在未来十年中，TNFi将继续是IBD的非常重要的治疗方法。
参考文献：
25yearsofanti-TNFtreatmentforinflammatoryboweldisease:lessonsfromthepastandalooktothefuture.
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